此外，當API標準中包含已識別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應商提供的亞硝酰胺測試結(jié)果分析證書時，必須定期驗證供應商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設(shè)計其控制策略時，應評估在使用有風險的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請人也應評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應消除亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院領(lǐng)域：生物醫(yī)藥、健康醫(yī)療、功能食品開發(fā)及相關(guān)大數(shù)據(jù)開發(fā)與應用等。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究單位

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風險評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關(guān)的詳細信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應采取適當措施，在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達到不可接受的水平。可接受攝入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風險。山東NDSRIs雜質(zhì)研究院山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團隊主要由海外歸國人員、國內(nèi)高校院所學者、企業(yè)高層技術(shù)人員組成。

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明，需要制定風險評估策略來評估任何藥品中亞硝胺的潛在存在。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機構(gòu)對受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進行了詳細分析。根據(jù)該機構(gòu)目前的理解，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因，并建議API和藥品制造商和申請人應使用FDA 應采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對已批準或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請的產(chǎn)品進行風險評估；

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)?？扇萑痰膩喯跛猁}雜質(zhì)量取決于工藝，應由每個API制造商確定。據(jù)報道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會因生產(chǎn)現(xiàn)場的交叉污染而面臨風險。API原料供應鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如，在沒有供應商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院致力于固體制劑、注射劑、噴霧劑等藥物與健康品劑型技術(shù)研究開發(fā)與服務。

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對于批準的藥品，確認性測試結(jié)果可以包含在年度報告中，以告知該機構(gòu)測試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI，則應FDA的要求提供風險評估信息。申請人可以在年度報告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準申請的上市產(chǎn)品的制造商，應在工廠保留這些信息。制造商應檢測目前在美國上市的三個是性批次，是標簽有效期內(nèi)的不同時間點，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來源應包括在驗證測試中。應選擇可能面臨較大風險的強度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學風險可以忽略不計。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學藥物、生物技術(shù)制品、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術(shù)服務。江蘇人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質(zhì)量標準建立與穩(wěn)定性考察等工作。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究單位

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風險。通常，需要具有適當定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗證指南：檢測限和定量限應與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應基于這些原則進行科學論證。FDA與本指導原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗證的分析測試方法的示例。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究單位