Resatorvid（CLI-095）瑞沙托維Resatorvid (TAK-242) 是一種選擇性的 TLR4 信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。Resatorvid 抑制 NO，TNF-α 和 IL-6 的產(chǎn)生，其 IC50 值分別為 1.8 nM，1.9 nM，1.3 nM。Resatorvid 下調(diào) TLR4 下游信號(hào)分子 MyD88 和 TRIF 的表達(dá)。Resatorvid 抑制自噬 (autophagy)，并在各種炎癥性疾病中起關(guān)鍵作用。 Resatorvid (TAK-242) 是一種有效的 TLR4 信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，可選擇性地抑制TLR-介導(dǎo)的細(xì)胞因子和一氧化氮的產(chǎn)生。注：本品只可用于科研實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)禁用于臨床醫(yī)療及其他用途！VX-445CAS號(hào)：2229860-99-3。1422253-38-0現(xiàn)貨供應(yīng)

根據(jù)其體外活性，我們開展了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、劑量范圍探索的2期臨床試驗(yàn)，在Phe508del CFTR突變雜合子和較小功能突變（minimal-function mutation）（Phe508del-MF）或Phe508del CFTR突變純合子（Phe508del-Phe508del）患者中評(píng)估完成tezacaftor-ivacaftor導(dǎo)入期后，口服VX-445–tezacaftor–ivacaftor的療效。主要終點(diǎn)包括安全性及第1秒用力呼氣量（FEV1）占預(yù)計(jì)值百分比較基線水平的變化。體外試驗(yàn)顯示，VX-445–tezacaftor–ivacaftor明顯改善Phe508del CFTR蛋白加工、運(yùn)輸和氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)，改善程度超過任何上述兩種藥物雙聯(lián)用藥。VX-445用途L-685458 抑制淀粉樣 β-蛋白前體 γ-分泌酶活性，IC50?為 17 nM，選擇性高于其他檢測的天冬氨酸蛋白酶 50-100 倍。

通過給予外源性TLR4(Toll-like receptor 4,Toll樣受體4)拮抗劑研究拮抗TLR4的作用對(duì)腦出血小鼠相關(guān)炎癥反應(yīng),腦損傷程度與神經(jīng)功能的影響,論證能否通過調(diào)控TLR4相關(guān)的炎癥反應(yīng)達(dá)到治了腦出血的目的,為腦出血的治了研究提供更多基礎(chǔ)理論支持.方法1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組:無特定病原體(SPF)級(jí)C57BL/6雄性小鼠,8-10月齡,體質(zhì)量30-35g,共128只,按照隨機(jī)數(shù)字表分為4組:(1)假手術(shù)+溶劑對(duì)照組(sham+vehicle,n=32),術(shù)前于相同時(shí)間腹腔注射等量無菌生理鹽水;(2)假手術(shù)+TAK-242組(sham+TAK-242,n=32),術(shù)前腹腔注射TAK-242;(3)腦出血+溶劑對(duì)照組(ICH+vehicle,n=32)。

免疫組化及Western-bolt蛋白分析結(jié)果顯示:無論有無TAK-242干預(yù),TNBS及DSS組小鼠結(jié)腸組織TLR4,MyD88,NF-κBp65,Foxp3,HMGB1蛋白的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組(p0.05);TAK242干預(yù)組明顯低于相應(yīng)的模型組(p0.05).無論有無TAK-242干預(yù),TNBS及DSS組小鼠血清IFN-γ,IL-1β,TNF-α水平均明顯高于正常對(duì)照組(p0.05);TAK242干預(yù)組明顯低于相應(yīng)的模型組(p0.05).結(jié)論:1.TLR4拮抗劑TAK-242對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎具有治了作用.2.TLR4拮抗劑TAK-242對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的作用機(jī)制可能是抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路及阻斷了HMGB1/TLR4反饋回路.G-1是一種Gprotein-coupled receptor 30的非甾體選擇性激動(dòng)劑。

PCI-24781抑制HDACs酶活導(dǎo)致HR 相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平出現(xiàn)明顯下降，其中包括RAD51。與抑制HR 一致，在CHO細(xì)胞中，PCI-24781處理后導(dǎo)致I-SceI誘導(dǎo)染色質(zhì)斷裂引起的同源定向修復(fù)能力下降。PCI-24781誘發(fā)S 期缺失，G2期細(xì)胞周期停滯以及軟組織（STS）細(xì)胞的凋亡。PCI-24781誘導(dǎo)STS細(xì)胞中Rad51 的轉(zhuǎn)錄抑制很有可能是通過增強(qiáng)E2F1在Rad51近端啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合。PCI-24781也誘導(dǎo)Hodgkin淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中蛋白酶和活性氧依賴的NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程。TAK-242，CAS:243984-10-3。瑞沙托維現(xiàn)貨供應(yīng)

PRI-724是一種有效的特異性抑制劑，可破壞?β-catenin?和?CBP?的相互作用。1422253-38-0現(xiàn)貨供應(yīng)

正如根據(jù)互補(bǔ)作用機(jī)制所預(yù)期的那樣，VX-445–tezacaftor–ivacaftor對(duì)氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生的效果較雙聯(lián)治療方案更強(qiáng)。在Phe508del-MF或Phe508del-Phe508del基因型患者中觀察的臨床反應(yīng)中可反映出VX-445–tezacaftor–ivacaftor的體外疊加效應(yīng)?？傮w而言，本文和同期發(fā)表的另一份報(bào)告中的結(jié)果對(duì)以下觀點(diǎn)進(jìn)行了概念驗(yàn)證：在至少攜帶1個(gè)Phe508del等位基因的患者中，由下一代CFTR校正劑VX-445或VX-659、第1代CFTR校正劑tezacaftor和CFTR增效劑ivacaftor組成的三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑方案實(shí)現(xiàn)了高水平的CFTR調(diào)節(jié)。1422253-38-0現(xiàn)貨供應(yīng)

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